Nach sechs Jahren im Entwurf und zahlreichen Beratungsgesprächen mit Verantwortlichen aus der Branche wurde die Revision des Annex 1 schließlich im August 2022 veröffentlicht und wird im August 2023 in Kraft treten. Die größte Änderung des regulatorischen Ansatzes seit Jahrzehnten.

Diejenigen, die den Weg des Entwurfs von Annex 1 bis zu seiner Verwirklichung verfolgt haben, haben die Änderungen gegenüber dem vorherigen Annex 1 bereits erkannt und weitgehend vorweggenommen. Für viele pharmazeutische Hersteller ist der Annex 1 nun eng mit den Technologien und Prozessen verbunden, die sie in den letzten Jahren bereits in ihre Produktionsanlagen integriert haben.​​​​​​​

Für alle anderen, die darauf gewartet haben, dass der Annex 1 in Kraft tritt, war der modus operandi: jetzt ist die Zeit zum Handeln gekommen. Natürlich müssen Sie die Lücken, die möglicherweise in Bezug auf die Einhaltung von Annex 1 existieren, zügig ermitteln und bewerten. Noch besteht aber kein Grund zur Panik ...

Annex 1 bietet einen bemerkenswert besonnenen Regulierungsansatz für die Kontaminationskontrollstrategie (CCS) und das Qualitätsrisikomanagement (QRM), der die derzeitigen bewährten Verfahren weiter ausbauen wird. Wenn die CCS oder das QRM nicht ausdrücklich in den einzelnen Klauseln benannt wird, gelten die Ziele dieser Grundlagen in Annex 1 als stillschweigend vorausgesetzt. Der Geist bzw. der Zweck dieser einzelnen Aspekte bleibt im gesamten Dokument unangetastet.

Obwohl Annex 1 einen Schwerpunkt bei der Regulierung in der Europäischen Union bildet, muss jedes Arzneimittel, das in die EU eingeführt wird, auch die Erwartungen in Annex 1 erfüllen (in Verbindung mit etwaigen Vereinbarungen über die gegenseitige Anerkennung). Viele internationale und US-amerikanische Organisationen haben an der Überarbeitung von Annex 1 mitgewirkt, darunter die FDA, WHO, PIC/S, PDA und ISPE. Man kann Annex 1 also wirklich als globale Norm bezeichnen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die bahnbrechende Arbeit von Annex 1 von diesen wichtigen Regulierungsbehörden übernommen wird – PIC/s war die erste Organisation, die eine Harmonisierung vorgenommen hat und zum 09. September 2022 eine Aktualisierung plant.

Annex 1 enthält eine detaillierte Liste präziser Erwartungen, um Unklarheiten zu beseitigen. Noch wichtiger ist jedoch, dass damit eine Verlagerung des regulatorischen Schwerpunkts hin zu einem risikoorientierteren Ansatz und einer größeren Verantwortung innerhalb Ihrer Organisation angestrebt wird.

Architektur- und Ingenieurbüros haben die wichtigsten Aspekte des Annex-Entwurfs 1 bereits in neue Entwürfe auf der grünen Wiese und in Industriebrachen aufgenommen, in denen Änderungen im Rahmen laufender Programme vorgenommen wurden. In den letzten Jahren haben wir mit mehreren Standorten zusammengearbeitet, um potenzielle Mängel in Bezug auf Annex 1 zu ermitteln, und wir können aus erster Hand sagen, dass kaum etwas im Argen liegt, das nicht durch solide technische Verfahren behoben werden könnte.

Wichtige Änderungen und Überlegungen

Die Fassung von Annex 1 aus dem Jahr 2022 übertrifft rein von der Seitenzahl her seinen Vorgänger von 2008 um das Vierfache. Die Änderungen in Annex 1 stehen für eine Vertiefung der Kontaminationskontrolle, die der Entwicklung innerhalb der Branche hin zu einem stärker risikoorientierten Ansatz entspricht.

Wir befinden uns in einer neuen Ära der injizierbaren Biologika, zu der auch unsere in der jüngeren Vergangenheit unter Beweis gestellte Fähigkeit gehört, viele Millionen Pandemie-Impfstoffe zu entwickeln und zu verabreichen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, jeden einzelnen dieser Patienten vor der Möglichkeit zu schützen, dass eine Kontamination zufällig in das Produkt gelangt. Unser Bestreben ist es, die höchstmöglichen Sterilitätssicherungsniveaus (SAL) für diese Produkte zu gewährleisten, indem wir Mechanismen entwickeln, die das Produkt vor Kontaminationsquellen schützen, darunter natürlich auch die größte Kontaminationsquelle in einem Reinraum – die Menschen, die sie herstellen.

Zu den wichtigsten Änderungen in Annex 1 zählen:

• Entwicklung der Kontaminationskontrollstrategie (CCS). Diese hat nun einen breiteren Kontext und deckt sechzehn wichtige Punkte ab, die von der Anlagen- und Prozessgestaltung bis zur Planung der kontinuierlichen Verbesserung reichen.
• Schwerpunkt auf dem Qualitätsrisikomanagement (QRM), der das gesamte Dokument durchdringt, anfangs explizit genannt und dann für den Rest des Dokuments implizit vorausgesetzt
• Detaillierte Anforderungen an Technologien, die eingesetzt werden, um Bediener vom Produkt fernzuhalten
• Ausweitung des Geltungsbereichs von Annex 1 auf sterile Produkte und Ermöglichung der Anpassung seiner Vorschriften für andere Produkte, die nicht steril sein sollen bzw. müssen.

Obwohl die neuen Verordnungen in Annex 1 viele spezifische Punkte zur Einhaltung der Vorschriften enthalten, repräsentieren die oben genannten Punkte am besten das allgemeine Grundthema der Änderungen in Annex 1. Auf jede dieser wesentlichen Änderungen wird im Folgenden näher eingegangen:

1. Kontaminationskontrollstratgie

Eine CCS ist in vielen Organisationen bereits vorhanden und stellt ein übergeordnetes Dokument dar, das den Aufbau der die CCS umfassenden Dokumentation erläutert. Die CCS ist ein Dokument, das ganz auf Ihre Einrichtung und oft auch auf Ihren Prozess innerhalb der Einrichtung zugeschnitten ist. Die CCS steht für Ihren Ansatz zur Minimierung der Kontamination in jedem Schritt des Herstellungsprozesses. Hierzu gehören u. a. die Aspekte der Anlagenplanung und der Verfahrenstechnik. Sie erstreckt sich jedoch auf jedes Element, das mit Ihrem Prozess in Berührung kommt, von der vorbeugenden Wartung bis hin zur Gewinnung von Anbietern von Qualitätsprodukten für sterile Komponenten.

Die CCS ist ein Instrument für Pharmaunternehmen, das ihnen hilft, ihre Prozesse zu verstehen und zu kennen und zu wissen, wie die Kontaminationskontrollprozesse aufeinander abgestimmt sind. Sie zeigt, dass Sie potenzielle Risiken gründlich und wissenschaftlich ermittelt, bewertet und gegebenenfalls korrigiert haben. In dem Dokument sollten Sie Ihre Möglichkeiten untersuchen und festlegen, wie Sie eine Kontamination in Ihrer Einrichtung verhindern. Nicht zuletzt muss die CCS ein „lebendiges“ Dokument sein, das sich ständig weiterentwickelt und in Entsprechung zu den zunehmend verfügbaren Technologien aktualisiert wird, um die Zweckmäßigkeit des Produkts zu gewährleisten.

Die CCS wird in Annex 1 stolze fünfzig Mal erwähnt. Das CCS wird zunehmend als wichtigstes Instrument gesehen, um potenzielle Kontaminationen zu verhindern, bevor sie zu einem Problem werden. Die CCS Ihrer Einrichtung ist die treibende Kraft, die eine Unternehmenskultur vorantreibt, die auf die Verringerung von Kontaminationen und die Verbesserung bewährter Verfahren ausgerichtet ist.

2. Qualitätsrisikomanagement

Wenn die CCS jeden Aspekt des Kontaminationsrisikokonzepts Ihrer Einrichtung bestimmt, sollte das QRM Ihre Entscheidungen wissenschaftlich begründen. Die Grundsätze von ICH Q9: Qualitätsrisikomanagement und ICH Q10: Pharmazeutische Qualitätssysteme untermauern Annex 1 und bieten einen Rahmen, der die durchgängige Anwendung der aktuellen guten Herstellungspraxis (cGMP) gewährleistet.

Wie bereits erwähnt, ist das QRM das Herzstück der Änderungen in Annex 1 und wird auch dann ausdrücklich vorausgesetzt, wenn es nicht erwähnt wird. Ihr Qualitätsrisikomanagement stellt sicher, dass Sie über eine solide und wissenschaftlich vertretbare Strategie zur Kontaminationskontrolle verfügen.

3. Barrieretechnischer Ansatz – Menschen vom Produkt fernhalten

In Annex 1 geht es im Wesentlichen um die Kontrolle von sterilen Produkten. Das Problem ist jedoch, dass die Mitarbeiter Ihrer Einrichtung grundsätzlich nicht aseptisch sind. Menschen stoßen ständig Zellen und Haare ab. Ihre sterilen Bediener tragen Mikroben in sich und scheiden sie aus. Diese können Schaden anrichten, wenn sie im Produkt zurückbleiben – trotz Ihrer besten Bemühungen, Ihre Mitarbeiter mit Masken auszustatten und sie entsprechend in Schutzkleidung einzukleiden.

Die wichtigsten Aspekte des Annex 1 betreffen den Ausschluss der direkten menschlichen Beteiligung an Ihrem Herstellungsprozess. Glücklicherweise ist dieses Ziel seit der letzten Überarbeitung von Annex 1 dank bestehender und neuer Technologien, wie z. B. Barriereisolatoren und einer fortschrittlichen Automatisierungstechnik, leichter zu erreichen. Seit 2008 hat sich viel verändert, und Annex 1 umfasst die Einführung und Nutzung neuer Technologien, um sicherzustellen, dass Menschen und Produkte nicht miteinander in Kontakt kommen.

4. Ausweitung des Regelungsbereichs

Annex 1 stellt eine Errungenschaft im Sinne einer gemeinsamen Regelung dar. Während ein rein präskriptives Regelwerk wahrscheinlich schon vor seiner Verabschiedung überholt wäre, ermutigt Annex 1 die Unternehmen, ihr Konzept zur Verringerung der Kontamination während des gesamten Herstellungsprozesses anzuwenden und zu begründen, um Menschenleben zu schützen.

Verstehen Sie uns aber nicht falsch. Annex 1 enthält viele Elemente mit Vorschriftscharakter, und Sie müssen begründen, warum eine bestimmte Vorschrift auf Ihren Prozess nicht anwendbar ist. Darüber hinaus müssen Sie Ihre Entscheidungen definieren, erklären und mit wissenschaftlich fundierten Daten belegen.

Letztendlich wollen die Regulierungsbehörden, dass Ihr Produkt zu den Patienten gelangt und sicher verwendet wird. Die Regulierungsbehörden haben wie wir alle die Pflicht, dafür zu sorgen, dass die Bevölkerung ausreichend mit den ihr verschriebenen Arzneimitteln versorgt wird, aber auch, dass diese von guter Qualität sind, damit die Lebensqualität des Einzelnen nicht übermäßig beeinträchtigt wird.

Was sind die nächsten Schritte, um die Einhaltung der Vorschriften aus Annex 1 zu erreichen?

Ingenieurbüros spielen eine entscheidende Rolle, wenn es darum geht, Sie für Annex 1 bereit zu machen. Die besten Fachexperten in Bezug auf Annex 1 verfügen sowohl über das technische Wissen als auch über praktische Erfahrungen mit dem Betrieb aseptischer Anlagen, um Lücken im Compliance-Arsenal zu identifizieren und zu bewerten. Aber das Beste ist, dass sie nicht nur wissen, wie man die Lücken schließt, sondern Ihnen auch dabei helfen können, sie in robuste Lösungen umzuwandeln.

Zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Artikels bleiben Ihnen noch acht Monate Zeit, um Ihre Änderungen in die Tat umzusetzen. Viele Pharmaunternehmen werden in Kürze um dieselben Ressourcen konkurrieren, um diese Lückenanalysen und -behebungen zu ermöglichen. Die Zeit der Selbstzufriedenheit ist vorüber. Setzen Sie Ihre Zeit sinnvoll ein und bringen Sie Ihr Fachwissen dort ein, wo es gebraucht wird; sprechen Sie uns an, um zu erfahren, wie wir helfen können.

Dieser Artikel ist ursprünglich in Pharmaingenieur erschienen.